Гиперкортицизм

Гиперкортицизм (синдром Кушинга, болезнь Иценко-Кушинга) - клинический синдром, вызванный избыточной секрецией гормонов коры надпочечников и в большинстве случаев характеризующийся ожирением, артериальной гипертензией, утомляемостью и слабостью, аменореей, гирсутизмом, фиолетовыми стриями на животе, отеками, гипергликемией, остеопорозом и некоторыми другими симптомами.

Этиология и патогенез

В зависимости от причин заболевания выделяют:

• тотальный гиперкортицизм с вовлечением в патологический процесс всех слоев коры надпочечников;
• парциальный гиперкортицизм, сопровождающийся изолированным поражением отдельных зон коры надпочечников.

Гиперкортицизм может быть вызван различными причинами:

1. Гиперплазия надпочечников:
   • при первичной гиперпродукции АКТГ (гипофизарно-гипоталамическая дисфункция, АКТГ-продуцирующие микроаденомы или макроаденомы гипофиза);
   • при первичной эктопической продукции АКТГ-продуцирующих или КРГ-продуцирующих опухолей неэндокринных тканей.
2. Узелковая гиперплазия надпочечников.
3. Новообразования надпочечников (аденома, карцинома).
4. Ятрогенный гиперкортицизм (длительное применение глюкокортикоидов или АКТГ).

Независимо от причины, вызывающей гиперкортицизм, это патологическое состояние всегда обусловливается усиленной продукцией кортизола надпочечниками.

Наиболее часто в клинической практике встречается центральный гиперкортицизм (синдром Кушинга, болезнь Иценко-Кушинга, АКГТ-зависимый гиперкортицизм), который сопровождается двусторонней (реже односторонней) гиперплазией надпочечников.

Реже гиперкортицизм развивается вследствие АКТГ-независимой автономной продукции стероидных гормонов корой надпочечника при развитии в ней опухолей (кортикостерома, андростерома, альдостерома, кортикоэстрома, смешанные опухоли) или при макронодулярной гиперплазии; эктопической продукции АКТГ или кортиколиберина с последующей стимуляцией функции надпочечников.

Отдельно выделяют ятрогенный гиперкортицизм, обусловленный использованием глюкокортикоидов или препаратов кортикотропного гормона при лечении различных, в том числе и неэндокринных, заболеваний.

Центральный гиперкортицизм обусловлен повышением продукции кортиколиберина и АКТГ и нарушением реакции гипоталамуса на тормозящее влияние надпочечниковых глюкокортикоидов и АКТГ. Причины развития центральною гиперкортицизма окончательно не названы, однако принято выделять экзогенные и эндогенные факторы, способные инициировать патологический процесс в гипоталамо-гипофизарной зоне.

К экзогенным факторам, воздействующим на состояние гипоталамуса, относят травматические повреждения головного мозга, стрессы, нейроинфекции, а к эндогенным - беременности, роды, лактацию, пубертат, климакс.

Перечисленные патологические процессы инициируют нарушения регуляторных взаимосвязей в гипоталамо-гипофизарной системе и реализуются снижением допаминергических и повышением серотонинергических влияний гипоталамуса, что сопровождается повышением стимуляции секреции АКТГ гипофизом и, соответственно, стимуляцией коры надпочечников с повышением выработки глюкокортикоидов клетками пучковой зоны коры надпочечников. В меньшей степени АКТГ стимулирует клубочковую зону коры надпочечников с выработкой минералокортикоидов и сетчатую зону коры надпочечников с выработкой половых стероидов.

Избыточная продукция надпочечниковых гормонов по закону обратной связи должна тормозить выработку АКТГ гипофизом и кортиколиберина гипоталамусом, но гипоталамо-гипофизарная зона становится нечувствительной к влиянию периферических стероидов надпочечников, поэтому гиперпродукция глюкокортикоидов, минералокортикоидов и надпочечниковых половых стероидом продолжается.

Длительная гиперпродукция АКТГ гипофизом ассоциирована с развитием АКТГ-продуцирующих микроаденом (< 10 мм) или макроадоном (> 10 мм) гипофиза либо диффузной гиперплазией кортикотропных клеток (гипоталамо-гипофизарная дисфункция). Патологический процесс сопровождается узелковой гиперплазией коры надпочечников и развитием симптоматики, обусловленной избытком перечисленных гормонов (глюкокортикостероидов, минералокортикоидов и половых стероидов) и их системным воздействием на организм. Таким образом, при центральном гиперкортицизме первично поражение гипоталамо-гипофизарной зоны.

Патогенез других форм гиперкортицизма (не центрального генеза, АКТГ-независимого гиперкортицизма) принципиально различен.

Гиперкортицизм, вызванный объемными образованиями надпочечников, чаще всего бывает результатом автономной продукции глюкокортикостероидов (кортизола) клетками преимущественно пучковой зоны коры надпочечников (приблизительно у 20-25% больных с гиперкортицизмом). Эти опухоли развиваются обычно лишь на одной из сторон, и примерно половина из них - злокачественные.

Гиперкортизолемия вызывает торможение продукции кортиколиберина гипоталамусом и АКТГ гипофизом, в результате чего надпочечники перестают получать адекватную стимуляцию и неизмененный надпочечник снижает свою функцию и гипоплазируется. Сохраняет активность только автономно-функционирующая ткань, в результате чего отмечается одностороннее увеличение надпочечника, сопровождающееся его гиперфункцией и развитием соответствующей клинической симптоматики.

Причиной парциального гиперкортицизма могут быть андростерома, альдостерома, кортикоэстрома, смешанные опухоли коры надпочечников. До настоящего времени не выяснены окончательно причины гиперплазии или опухолевого поражения надпочечников.

АКТГ-эктопический синдром обусловлен тем, что и опухоли с эктопической секрецией АКТГ экспрессирован ген синтеза АКТГ или кортиколибирина, поэтому опухоль внегипофизарной локализации становится источником автономной гиперпродукции пептидов, подобных АКТГ или кортиколиберину. Источником эктопической продукции АКТГ могут быть опухоли легких, желудочно-кишечной трубки, поджелудочной железы (бронхогенный рак, карциноид тимуса, рак поджелудочной железы, аденома бронхов и др.). В результате автономной продукции АКТГ или кортиколиберина надпочечники получают избыточную стимуляцию и начинают продуцировать избыточное количество гормонов, что и определяет появление симптоматики гиперкортицизма с развитием клинических, биохимических и рентгенологических признаков, неотличимых от тех, которые вызываются гиперсекрецией гипофизарного АКТГ.

Ятрогенный гиперкортицизм может развиться вследствие длительного приема препаратов глюкокортикоидов или АКТГ при лечении различных заболеваний, и в настоящее время в связи с частым использованием названных препаратов в клинической практике бывает самой частой причиной гиперкортицизма.

В зависимости от индивидуальных особенностей пациентов (чувствительности к глюкокортикоидам, длительности, дозы и схемы назначения лекарственных средств, резервов собственных надпочечников) использование препаратов глюкокортикоидов приводит к супрессии продукции АКТГ гипофизом по закону обратной связи и, следовательно, снижению эндогенной продукции гормонов коры надпочечников с их возможной гипоплазией и атрофией. Длительный прием экзогенных глюкокортикоидов может сопровождаться симптомами гиперкортицизма различной выраженности.

Симптомы

Клинические проявления гиперкортицизма обусловлены избыточными влияниями глюкокортикоидов, минералокортикоидов и половых стероидов. Наиболее часто в клинической практике встречается центральный гиперкортицизм.

Симптомы, обусловленные избытком глюкокортикоидов. Характерно развитие атипичного (диспластического) ожирения с отложением жира в области лица (лунообразное лицо), межлопаточной области, шеи, груди, живота и исчезновением подкожно-жировой клетчатки в области конечностей, которое обусловлено различиями в чувствительности жировой ткани различных участков тела к глюкокортикоидам. При тяжелом гиперкортицизме общая масса тела может не соответствовать критериям ожирения, но характерное перераспределение подкожно-жировой клетчатки сохраняется.

Отмечается истончение кожи и появление стрий (полос растяжения) багрово-цианотичного цвета на груди, в области молочных желез, на животе, в области плеч, внутренней поверхности бедер вследствие нарушений метаболизма коллагена и разрывами его волокон и достигающих в ширину нескольких сантиметров. Лицо больного приобретает лунообразную форму и имеет багрово-цианотичный цвет при отсутствии избытка эритроцитов, возможно появление акне (угрей).

Вследствие нарушения биосинтеза белка и преобладанием его катаболизма, развивается мышечная гипотрофия (атрофия), что проявляется скошенностью ягодиц, мышечной слабостью, нарушением двигательной активности, а также риском появления грыж различной локализации. Наблюдается плохое заживление ран из-за нарушения обмена белка.

В результате нарушений синтеза коллагена и белковой матрицы кости нарушается кальцификация кости, снижается ее минеральная плотность и развивается остеопороз, который может сопровождаться патологическими переломами и компрессией тел позвонков с уменьшением роста (остеопороз и компрессионные переломы позвоночника на фоне мышечных атрофии зачастую бывают главными симптомами, приводящими пациента к врачу). Возможен асептический некроз головки бедренной кости, реже головки плечевой кости или дистальной части бедренной кости.

Развивается нефролитиаз вследствие кальцийурии и на фоне снижения неспецифической резистентности – это может стать причиной нарушения пассажа мочи и пиелонефрита.

Возникают клинические признаки язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки с риском желудочного кровотечения и/или перфорации язвы. Вследствие усиления гликонеогенеза в печени и инсулинорезистентности нарушается толерантность к глюкозе и развивается вторичный (стероидный) сахарный диабет.

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов реализуется подавлением активности иммунной системы, снижением сопротивляемости к различным инфекциям и развитием или обострением различных локализаций инфекций. Развивается артериальная гипертензия со значительным повышением, преимущественно диастолического артериального давления, по причине задержки натрия. Наблюдаются изменения психики от раздражительности или эмоциональной неустойчивости до тяжелой депрессии или даже явных психозов.

Для детей характерно нарушение (задержка) роста вследствие нарушения синтеза коллагена и развития резистентности к соматотропному гормону.

Симптомы, связанные с избыточной секрецией минералокортикоидов. Обусловлены электролитными нарушениями с развитием гипокалиемии и гипернатриемии, вследствие чего проявляются упорная и резистентная к гипотензивным препаратам артериальная гипертензия и гипокалиемический алкалоз, вызывающий миопатию и способствующий развитию дисгормональной (электролитно-стероидной) миокардиодистрофии с развитием нарушений кардиального ритма и появлением прогрессирующих признаков сердечной недостаточности.

Симптомы, обусловленные избытком половых стероидов. В большинстве случаев наиболее часто выявляются у женщин и включают появление признаком андрогенизации - угревых высыпаний, гирсутизма, гипертрихоза, гипертрофии клитора, нарушения менструального цикла и нарушения фертильности. У мужчин при развитии эстрогенпродуцируюших опухолей изменяется тембр голоса, интенсивность роста бороды и усов, появляется гинекомастия, снижается потенция и нарушается фертильность.

Симптомы, обусловленные избытком АКТГ. Обычно встречаются при АКТГ-эктопическом синдроме и включают гиперпигментацию кожных покровов и минимальное развитие ожирения. При наличии макроаденомы гипофиза возможно появление «хиазмальных симптомов» - нарушение полей зрения и/или остроты зрения, обоняния и нарушений ликворооттока с развитием упорных головных болей, не зависящих от уровня артериального давления.

Диагностика

Ранние признаки заболевания весьма разнообразны: кожные изменения, миопатический синдром, ожирение, симптомы хронической гипергликемии (сахарный диабет), половая дисфункция, артериальная гипертензия.

При верификации гиперкортицизма последовательно проводятся исследования, направленные на доказательство наличия данного заболевания при исключении схожих по клиническим проявлениям патологических состояний и верификацию причины гиперкортицизма. Диагноз ятрогенного гиперкортицизма подтверждается по данным анамнеза.

В стадии развернутой клинической симптоматики диагностика синдрома гиперкортицизма не представляет трудностей. Доказательным подтверждением диагноза служат данные лабораторных и инструментальных методов исследований.

Лабораторные показатели:

• повышение суточной экскреции свободного кортизола с мочой более 100 мкг/сут;
• повышение уровня кортизола в крови более 23 мкг/дл или 650 нмоль/л при мониторировании, так как однократное повышение уровня кортизола возможно также при физической нагрузке, психическом стрессе, приеме эстрогенов, беременности, ожирении, нервной анорексии, использовании наркотиков, приеме алкоголя;
• повышение уровня АКТГ, альдостерона, половых гормонов для подтверждения диагноза гиперкортицизма принципиального диагностического значения не имеет.

Косвенные лабораторные признаки:

• гипергликемия или нарушение толерантности к углеводам;
• гипернатриемия и гипокалиемия;
• нейтрофильный лейкоцитоз и эритроцитоз;
• кальцийурия;
• щелочная реакция мочи;
• повышение уровня мочевины.

Функциональные пробы. В сомнительных случаях для первоначального скрининга проводятся функциональные пробы:

• определяется суточный ритм кортизола и АКТГ (при гиперкортицизме нарушается характерный ритм максимальным уровнем кортизола и АКТГ в утренние часы и отмечается монотонная секреция кортизола и АКТГ);
• малая проба с дексаметазоном (супрессивный тест Лидлла): дексаметазон назначается по 4 мг/сут в течение 2 дней (0,5 мг каждые 6 ч в течение 48 ч) и подавляет нормальную секрецию АКТГ и кортизола, поэтому отсутствие подавления кортизолемии - критерий гиперкортицизма. Если уровень кортизола в моче не падает ниже 30 мкг/сут, а содержание кортизола в плазме не снижается, устанавливают диагноз гиперкортицизма.

Визуализация турецкого седла и надпочечников. После подтверждения диагноза гиперкортицизма проводятся исследования, направленные на уточнение его причины. Для этой цели обязательны исследования, направленные на визуализацию турецкого седла и надпочечников:

• для оценки состояния турецкого седла рекомендуется использование МРТ или КТ, что позволяет выявить или исключить наличие аденомы гипофиза (оптимальным считается проведение исследования с контрастным веществом);
• для оценки размеров надпочечников рекомендуется КТ или МРТ, селективная ангиография или сцинтиграфия надпочечников с 19-[¹³¹I]-йодхолестерином (ультрасонография не позволяет достоверно оценить размеры надпочечников и поэтому не является рекомендуемым методом визуализации надпочечников). Лучшим рентгенологическим способом визуализации надпочечников является КТ, которая вытеснила ранее применявшиеся инвазивные приемы (такие как селективная артериография и венография надпочечников), так как при помощи КТ-сканирования удается не только определить локализацию опухоли надпочечников, но и отличить ее от двустороннем гиперплазии. Методом выбора для визуализации опухолей надпочечников является использование позитронно-эмиссионной томографии (PET-scan) с аналогом глюкозы 18-флуоро-деокси-Д-глюкозой (¹⁸FDG), избирательно накапливающемся в опухолевой ткани, или ингибитором ключевого фермента синтеза кортизола 11-βгидроксилазы 11С-метомидатом;
• возможно проведение биопсии надпочечника, однако, несмотря на малый риск осложнений и достаточно высокую точность, исследование проводится не реже, что обусловлено современными методами визуализации надпочечников.

Супрессивный тест. При отсутствии аденомы гипофиза или одностороннего увеличения надпочечника для уточнения причины гиперкортицизма проводится супрессивный тест:

• большой (полный) дексаметазоновый тест (большая проба Лиддла) - назначается 8 мг дексаметазона в сутки в течение 2 дней и учитывается состояние функции надпочечников после дексаметазона. Отсутствие подавления продукции кортизола - критерий автономности секреции гормонов, что позволяет исключить центральный гиперкортицизм, а подавление секреции кортизола расценивается как подтверждение центрального АКТГ-зависимого гиперкортицизма;
• реже используется проба с метопироном (750 мг каждые 4 ч, 6 доз). По результатам пробы у большинства больных и центральным гиперкортицизмом уровень кортизола в моче повышается, а отсутствие реакции указывает на новообразование надпочечников или их гиперплазию, обусловленную АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокринной ткани.

Дополнительные критерии диагностики:

• сужение полей зрения (битемпоральная гемианопсия), застойные соски зрительных нервов;
• ЭКГ с выявлением признаков, характеризующих миокардиодистрофию;
• костная денситометрия с выявлением остеопороза или остеопении;
• осмотр гинеколога с оценкой состояния матки и яичников;
• фиброгастродуоденоскопия для исключения эктопической АКТГ-продуцирующей опухоли.

Выявление истинного очага продукции АКТГ. В случае исключения ятрогенного гиперкортицизма, центрального АКТГ-зависимого гиперкортицизма и гиперкортицизма, вызванного опухолью или изолированной гиперплазией надпочечника, причиной гиперкортицизма, скорее всего, будет АКТГ-эктопический синдром. Для выявления истинного очага продукции АКТГ или кортиколиберина рекомендуется обследование, направленное на поиски опухоли и включающее визуализацию легких, щитовидной железы, поджелудочной железы, тимуса, желудочно-кишечного тракта. При необходимости выявления АКТГ-эктопированной опухоли возможно использование сцинтиграфия с октреотидом, меченным радиоактивным индием (октреоскан); определение уровня АКТГ в венозной крови, взятой на различных уровнях венозной системы.

Дифференциальная диагностика проводится в 2 этапа.

1-й этап: дифференциация сходных с гиперкортицизмом по клиническим проявлениям состояний (пубертатный диспитуитаризм, сахарный диабет типа 2 у женщин с ожирением и климактерическим синдромом, синдром поликистозных яичников, ожирение и др.). При дифференциации следует основываться на приведенных выше критериях диагностики гиперкортицизма. Кроме того, необходимо помнить, что выраженное ожирение при гиперкортицизме встречается редко; более того, при экзогенном ожирении жировая ткань распределяется относительно равномерно, а не локализуется только на туловище. При исследовании функции коры надпочечников у больных без гиперкортицизма обычно выявляются лишь небольшие нарушения: уровень кортизола в моче и крови остается нормальным; не нарушается и суточный ритм его уровня в крови и моче.

2-й этап: дифференциальный диагноз для уточнения причины гиперкортицизма с выполнением перечисленных выше исследований. Следует учитывать, что степень тяжести ятрогенного гиперкортицизма определяется общей дозой вводимых стероидов, биологическим периодом полураспада стероидного препарата и продолжительностью его введения. У лиц, получающих стероиды во второй половине дня или вечером, гиперкортицизм развивается быстрее и при меньших суточных дозах экзогенных препаратов, чем у больных, терапия которых ограничена только утренними дозами или использованием альтернирующей методики. Различия в выраженности ятрогенного гиперкортицизма также определяются различиями активности ферментов, участвующих в деградации введенных стероидов и их связывании.

Отдельной группой для дифференциального диагноза являются лица, у которых при компьютерной томографии (10 - 20%) случайно обнаруживают надпочечниковые новообразования без признаков гормональной активности (инсенденталомы), которые редко бывают и злокачественными. Диагноз основывается на исключении гормональной активности по уровню и суточному ритму кортизола и других надпочечниковых стероидов. Тактика ведение инсенденталом определяется в зависимости от интенсивности роста и размера опухоли (карцинома надпочечников редко имеет диаметр менее 3 см, а надпочечниковые аденомы обычно не достигают 6 см).

Лечение

Тактика лечения определяется формой гиперкортицизма.

В случае центрального АКТГ-зависимого гиперкортицизма и выявления аденомы гипофиза преимущественным методом лечения служит селективная транссфеноидальная аденомэктомия, а при макроаденоме — транскраниальная аденомэктомия. Послеоперационный гипокортицизм, несмотря на необходимость заместительной терапии, расценивается как благоприятный эффект, так как адекватная терапия обеспечивает компенсацию и несравнимо более высокое качество жизни по сравнению с гиперкортицизмом.

При отсутствии аденомы гипофиза при центральном АКТГ-зависимом гиперкортицизме используются различные варианты лучевой терапии на область гипофиза. Предпочтительный метод лучевой терапии — протонотерапия в дозе 40—60 Гр.

При отсутствии микроаденомы гипофиза назначают ингибиторы стероидогенеза: производные орто-пара-ДДТ (хлодитан, митотан), аминоглютетемид (ориметен, мамомит, элиптен), кетоконазол (низорал в дозе 600—800 мг/сут до 1200мг/сут под контролем кортизола).

При отсутствии терапевтического эффекта возможно проведение односторонней и даже двусторонней адреналэтомии (лапароскопической или «открытой»). В последние годы двусторонняя адреналэктомия производится редко в связи с возможным развитием синдрома Нельсона (прогрессирующего роста АКТГ-продуцирующей аденомы гипофиза).

При выявлении объемного образования надпочечника с гормональной активностью, определяющей синдром гиперкортицизма, показано хирургическое лечение с учетом размеров опухоли и ее взаимоотношений с окружающими органами и тканями. При наличии доказательств злокачественного роста адренокортикальной карциномы после хирургического лечения используют химиотерапевтическое лечение ингибиторами стероидогенеза.

Лечение АКТГ-эктопического синдрома проводится в зависимости от локализации и стадии первичной опухоли с учетом тяжести выраженности гиперкортицизма. При наличии метастазов удаление первичной опухоли не всегда обосновано, решение этого вопроса — прерогатива хирургов-онкологов. Для оптимизации состояния больного и ликвидации гиперкортицизма возможно использование терапии ингибиторами стероидогенеза.

При ятрогенном гиперкортицизме необходимо минимизировать дозу глюкокортикоидов или полностью их отменить. Принципиальное значение имеет выраженность соматической патологии, которую лечили глюкокортикоидами. Параллельно можно назначить симптоматическую терапию, направленную на устранение выявленных нарушений.

Необходимость симптоматической терапии (гипотензивных препаратов, спиронолактона, препаратов калия, гипогликемизирующих средств, противоостеопоротических средств) определяет тяжесть состояния больного с гиперкортицизмом. Стероидный остеопороз — актуальная проблема, поэтому кроме препаратов кальция и витамина D назначается антирезорбтивная терапия препаратами бифосфонатов (алендронат, ризендронат, ибандронат) или миакальциком.

Прогноз

Прогноз определяется формой гиперкортицизма и адекватностью проведенного лечения. При своевременном и правильном лечении прогноз благоприятный, однако тяжесть гиперкортицизма определяет степень негативности прогноза.

Основные риски негативного прогноза:

• возможное развитие и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии (инфаркт, инсульт, недостаточность кровообращения);
• остеопороз с компрессией тел позвонков, патологические переломы и нарушения двигательной активности вследствие миопатии;
• сахарный диабет с его «поздними» осложнениями;
• иммуносупрессия и развитие инфекций и/или сепсиса.

С другой стороны, прогноз при опухолевых формах гиперкортицизма зависит от стадии опухолевого процесса.

• Гипокортицизм
• Острая недостаточность коры надпочечников