Хронический гепатит

Хронический гепатит – полиэтиологическое воспалительное заболевание печени, для которого характерны воспаление и некроз печеночной паренхимы, продолжающееся более 6 месяцев. В легких случаях болезнь не прогрессирует или прогрессирует медленно. В тяжелых случаях развивается фиброз с нарушением структуры печени, а со временем формируется цирроз печени.

Хронический гепатит - одно из самых распространенных заболеваний в мире. Во многом это связано с широким распространением гепатотропных вирусов, играющих ведущую роль в развитии хронических гепатитов. В России имеются гиперэндемические районы, где носительство вируса гепатита B достигает 10% (Северный Кавказ, Якутия, Тува). Среди заболевших преобладают лица мужского пола, за исключением аутоиммунного гепатита, которым чаще болеют девушки и молодые женщины.

Выделяют хронический гепатит: вирусный, токсический и аутоиммунный. Если клинические и лабораторные данные не позволяют отнести гепатит ни к одной из этих групп, говорят об идиопатическом (криптогенном) гепатите, который, скорее всего, также имеет аутоиммунное происхождение. Кроме того, хронический гепатит может развиваться при наследственных нарушениях обмена веществ (например, гепатит при болезни Вильсона-Коновалова).

Этиология и патогенез

Хронические воспалительные поражения печени по своей природе разнородны:

• Первичные гепатиты - это диффузные воспалительные заболевания печени с изменением ее паренхимы, которые протекают как самостоятельные болезни в результате воздействия гепатотропных вирусов, токсичных веществ или аутоиммунных нарушений.
• Вторичные гепатиты. При многих заболеваниях печени развивается персистирующее воспаление с преимущественной реакцией мезенхимальной ткани. Эти вторичные реактивные гепатиты чаще всего встречаются при хронических заболеваниях желудка, кишечника, желчевыводящих путей и ряда других органов. К вторичным хроническим гепатитам относятся также очаговые, чаще всего — гранулематозные поражения печени при некоторых инфекциях и инвазиях (туберкулез, бруцеллез, сифилис, различные грибы, шистосомиаз, аскаридоз, лямблиоз, риккетсиозы и др.) и ряде системных заболеваний (саркоидоз, системные васкулиты и др.). Реактивные и очаговые гепатиты не являются самостоятельными заболеваниями, не определяют клиническую картину болезни, и их динамика определяется течением основного заболевания.

Вирусы

Основная причина развития хронических гепатитов — воздействие гепатотропных вирусов. В настоящее время известно 6 типов вирусов гепатита (обозначены начальными буквами латинского алфавита), несколько их разновидностей (штаммов). Хронический гепатит вызывают вирусы гепатита B, C и D (РНК-дефектный вирус, который может вызывать патологический процесс в организме человека только в присутствии вируса гепатита типа B).

Вирусные гепатиты составляют 70—80% всех хронических гепатитов. Для вирусов гепатита B, C и D характерны одинаковые пути распространения: через кровь и ее продукты. Вирус гепатита D (дельта-инфекция) часто наблюдается у наркоманов и у больных, подвергаемых гемодиализу или частым парентеральным манипуляциям.

После перенесенного вирусного гепатита В частота хронических исходов 6–10%, после вирусного гепатита С – 75–85%. При вирусном гепатите D исходы зависят от формы заболевания: при коинфекции (заражение одновременно вирусом В + вирусом D) хронизация наблюдается у 30% переболевших острым гепатитом. Если гепатит В развивается у носителей HBsAg (суперинфекция), формирование хронического гепатита происходит у 70–80% переболевших.

• При вирусном гепатите В иммуноферментным методом в крови определяются: HВsAg – поверхностный антиген; HВeAg – антиген, свидетельствующий о репликации вируса; HBcAg – антиген сердцевины ("коровский"); анти-HBs – антитела к поверхностному антигену; анти-HBс – антитела к коровскому антигену.
• Вирусный гепатит дельта D характеризуется наличием в крови больных анти-HDV (антитела к вирусу D) класса IgM, HВs Ag, являющегося оболочкой вируса D, и другие маркеры гепатита В.
• При вирусном гепатите С в крови циркулируют анти-HCV IgM и G и РНК HCV, являющегося показателем репликации вируса.

Репликация гепатотропного вируса поддерживает иммуновоспалительный процесс, способствующий прогрессированию заболевания. Длительная стадия репликации развивается обычно при дефектах клеточного и гуморального иммунитета, приводящих к повреждению гепатоцитов с участием Т-лимфоцитов. В сыворотке крови больных выявляют гладкомышечные, митохондриальные и другие аутоантитела и иммунные комплексы, которые при снижении комплемента за счет гепатодепрессии становятся обычно агрессивными.

К редким причинам, вызывающим хронический гепатит, принадлежат вирусы Коксаки, герпеса, эпидемического паротита, мононуклеоза, краснухи, кори, цитомегаловирусы.

Воздействие токсичных веществ на печень

Токсичные вещества, поражающие печень (лекарства, алкоголь, растительные и промышленные яды) могут попасть в организм разными путями:

• Через пищеварительный тракт: рот → желудок → кровь → печень.
• Через дыхательную систему: дыхательные пути → легкие → кровь → печень.
• Через кожу: кожа → кровь → печень.

Гепатотропные яды оказывают либо прямое повреждающее действие на клетки печени (четыреххлористый углерод, фосфор, ацетальдегид и др.), либо опосредованное (тетрациклин, метотрексат, 6-меркаптопурин, ацетаминофен, алкилированные анаболические стероиды, яд бледной поганки и др.), изменяя метаболические процессы в печеночных клетках или нарушая секрецию желчи, с последующим повреждением печени и нарушением ее функций.

Алкоголь. Хронический алкогольный гепатит развивается в результате прямого воздействия на печень алкоголя и его метаболитов (ацетальдегид). В печени характерны перивенулярное поражение гепатоцитов, проявляющееся набуханием отдельных гепатоцитов, просветлением цитоплазмы и кариопикнозом (баллонная дистрофия), перицеллюлярным фиброзом и наличием алкогольного гиалина (тельца Маллори). Алкогольное поражение печени развивается при употреблении гепатотоксичных доз спиртных напитков. Таковыми считаются 40 г/сут в пересчете на чистый алкоголь. Это составляет 50 мл 40% водки или коньяка, 200 мл 10% сухого вина или шампанского, 500 мл 5% светлого пива. Для женщин гепатотоксичные дозы в 1/2 меньше, чем для мужчин. Количество чистого алкоголя рассчитывается по формуле Widmark: об%х0,8 = количество алкоголя в 100 мл/г. Безусловно, что при оценке гепатотоксической дозы алкоголя необходимо учитывать разные факторы, такие как количество и длительность употребления алкоголя, предпочитаемые спиртные напитки, пол, возраст, этническую принадлежность, наличие наследственных заболеваний печени (болезни обмена веществ, пигментов, минералов), инфицирование гепатотропными вирусами. При этом риск развития поражений печени напрямую зависит от количества употребляемого алкоголя. Циррогенный уровень употребления алкоголя составляет от 80 г чистого этанола в сутки. Безопасной дозой алкоголя принято считать 20-40 грамм спирта в сутки для мужчин и до 20 грамм для женщин.

Лекарства. Хронический гепатит вызывается многочисленными лекарственными препаратами с гепатотропным побочным действием. Лекарственные гепатиты, протекающие с некрозами печеночной паренхимы и характеризующиеся выраженной тяжестью заболевания, развиваются при лечении допегитом, тубазидом (изониазидом), рифампицином, парацетамолом, метатрексатом, дифенином и др. Менее тяжелые гепатиты развиваются при приеме некоторых антибиотиков (левомицетин, тетрациклин, гентамицин, цепорин и др.), сульфаниламидов (бисептол), салуретиков, нестероидных противовоспалительных средств. Холестатические формы лекарственного гепатита чаще возникают при назначении аминазина и его производных, тестостерона, пероральных контрацептивов и др.

Растительные яды. Некоторые виды грибов и трав-сорняков содержат растительные яды, которые обладают выраженным гепатотропным действием и при попадании в организм могут вызвать токсический гепатит.

Промышленные яды. Промышленные токсичные вещества попадают в организм различными путями при работе на вредном производстве (мышьяк, фосфор, хлорированные углеводороды, альдегиды, фенолы и др.) или сельскохозяйственных работах (минеральные удобрения, пестициды и др.). При попадании в организм больших доз развивается острое токсическое поражение печени с гибелью печеночных клеток и замещением их жировыми клетками. Систематическое попадание малых доз приводит к развитию хронического токсического гепатита.

Другие причины

Особый вариант хронического гепатита — аутоиммунный гепатит, имеющий генетическую предрасположенность и возникающий (чаще 80%) у девушек и молодых женщин в возрасте 10—30 лет или (реже) у женщин в менопаузе. В последнее время участились случаи заболевания мужчин. Среди редких причин хронических гепатитов выделяют различные нарушения метаболизма («метаболические» гепатиты): нарушение обмена меди (гепатоцеребральная дистрофия или болезнь Вильсона—Коновалова), недостаточность α1-ингибитора протеаз.

Классификация

Морфологическая классификация хронического гепатита основана на активности воспаления и его локализации по отношению к структурам печеночной паренхимы. На этом основании несколько лет назад для легких случаев были введены термины "хронический персистирующий гепатит" и "хронический лобулярный гепатит", а для более тяжелых - "хронический активный гепатит". Раньше считалось, что подобная классификация отражает прогноз, но в дальнейшем это было поставлено под сомнение. После того как появились новые данные об этиологии, о патогенезе, серодиагностике и лечении хронических гепатитов, была создана новая классификация, которая учитывает не только морфологические данные, но и клиническую картину и данные серологического исследования. Таким образом, классификация хронических гепатитов включает этиологию, активность и стадию заболевания. Поэтому нельзя поставить точный диагноз на основании только клинической картины или результатов биопсии печени.

Этиология. Выделяют хронический гепатит: вирусный (вызванный вирусами гепатитов В, С и D или другими вирусами), аутоиммунный (типы I, II и III), токсический и криптогенный (идиопатический, гепатит неизвестной этиологии). Из классификации исключены алкогольный и наследственный (метаболический) гепатиты, так как рекомендуется их рассматривать в рамках основного заболевания (в частности алкогольной болезни печени, болезни Коновалова-Вильсона или дефицита α1-ингибитора протеаз).

Активность. При постановке диагноза необходимо указывать не только этиологию хронического вирусного гепатита, но и степень его активности, стадию и фазу. Это возможно при проведении пункционной биопсии печени, так как клинические признаки и изменение биохимических показателей не всегда коррелируют со степенью активности процесса, особенно при хроническом гепатите С.

Основные критерии – это наличие и выраженность:

• некроза гепатоцитов пограничной пластинки, которые замещаются лимфоидноклеточным инфильтратом (ступенчатые некрозы);
• мостовидных некрозов, при которых образуются "мостики" между сосудистыми структурами - соседними портальными трактами, центральными венами или портальным трактом и центральной веной;
• дегенерации и некротических изменений гепатоцитов внутри дольки и инфильтрации портальных трактов.

Различают следующие степени активности:

1. минимальную (соответствующую персистирующей форме в старой классификации);
2. малую;
3. умеренную;
4. выраженную или высокую.

По данным пункционной биопсии определяется индекс гистиоцитарной активности (ИГА) по Кноделю, а также степень фиброзирования (индекс склероза печени). Эти данные позволяют установить не только степень активности гепатита, но и его стадию вплоть до развития цирроза печени.

На основании индекса Кноделя, при котором учитываются 3 перечисленных компонента, хроническому гепатиту с минимальной активностью соответствует 1–3 балла, с малой (слабовыраженной) активностью – 4–8 баллов; с умеренной активностью – 9–12 баллов; тяжелый гепатит (высокой активности) – 13–18 баллов. Обычно этот индекс Кноделя используют в клинических исследованиях для оценки эффективности различных методов лечения. На практике достаточно качественной оценки активности воспаления, на основе которой выделяют легкий, умеренный и тяжелый хронический гепатит.

Морфологические изменения в печени выявляются при пункционной биопсии и у так называемых "здоровых" носителей HBsAg. Поэтому носительство HBsAg в течение 6 и более месяцев приравнивается к хроническому гепатиту.

Фаза. Для хронических вирусных гепатитов важно определение фазы: наличие или отсутствие репликации вируса. Показателем репликации является обнаружение ДНК HBV, РНК HCV, РНК HDV с помощью лабораторного метода ПЦР. При хроническом гепатите B показателем репликации служит также выявление HBeAg, но он обнаруживается редко.

Стадия хронического гепатита отражает прогрессирование болезни и определяется степенью фиброза:

• 0 - фиброза нет,
• 1 - легкий фиброз,
• 2 - умеренный фиброз,
• 3 - тяжелый фиброз (в том числе мостовидный),
• 4 - цирроз печени.

Симптомы

Симптоматика заболевания определяется воспалительными изменениями в печени, приводящими к ее увеличению и нарушению функции. У больных преобладает астено-вегетативный синдром: слабость, повышенная утомляемость, снижение трудоспособности, психоэмоциональная лабильность, что обусловлено снижением антитоксической функции печени. Вторым по частоте субъективным признаком является ощущение тяжести или боли тупого характера в правом подреберье (в области печени). Частым является диспепсический синдром: ощущение сухости, горечи во рту, тошнота, плохая переносимость жира, метеоризм, неустойчивый стул. Нередко наблюдается желтуха. При высокой активности процесса - повышение температуры тела, как правило, до субфебрильных цифр; возможен геморрагический синдром (кровотечение из носа, десен, подкожные кровоизлияния). При объективном исследовании определяется увеличение печени, нередко увеличение селезенки; примерно у 1/3 больных - малые печеночные знаки: эритема ладоней, телеангиоэктазии.

Нарушение функций печени - пигментной, белковообразовательной, антитоксической - подтверждается при биохимических исследованиях крови. Примерно у половины больных выявляют гипербилирубинемию различной степени, в основном за счет связанного билирубина. Для хронического гепатита характерна диспротеинемия: гипоальбуминемия, гиперглобулинемия (увеличение гамма-фракции), изменение белково-осадочных проб (тимоловой, кадмиевой, реакции Таката-Ара и др.). При повреждении гепатоцитов повышаются аминотрансферазы (АлТ, АсТ). Нередко снижается холестерин, протромбин, фибриноген. В общем анализе крови наблюдается увеличение СОЭ, что зависит от цитоза и белковых сдвигов. Нарушение поглотительно-эвакуаторной функции печени определяется пробой с бромсульфалеином.

Хронический гепатит с минимальной активностью - I степени (персистирующий) обычно протекает с незначительными клиническими симптомами, печень увеличена немного, обычно безболезненная, лабораторные показатели также изменены незначительно (аминотрансферазы повышены максимально в 1,5-2 раза, СОЭ не более 25 мм/ч).

Хронический гепатит с умеренной и выраженной активностью процесса (активный) характеризуется яркой клинической картиной, выраженными изменениями биохимических тестов (аминотрансферазы увеличены в 3-5 раз при умеренно выраженной активности процесса, в 5-10 раз при высокой активности). Наряду с увеличенной печенью имеется увеличенная селезенка. Часто развивается внутрипеченочный холестаз, проявляющийся желтухой, кожным зудом, повышением билирубина за счет связанного (прямого), холестерина, щелочной фосфотазы.

Аутоиммунный вариант гепатита характеризует высокая активность и прогрессирующее течение процесса, большие белковые и иммунологические сдвиги (гипергаммаглобулинемия, повышение циркулирующих иммунных комплексов, антинуклеарные антитела, антитела к гладкомышечным клеткам, к микросомам печени). Часты системные проявления: поражение сосудов (васкулит, геморрагический синдром), артриты, гломерулонефрит с нефротическим синдромом, тиреоидиты, узловатая эритема и др.

Диагностика

Диагностика основывается на симптомах болезни, на выявлении увеличенной печени, а нередко и селезенки (при объективном исследовании, гепатосцинтиграфии, УЗИ), определении нарушений функций печени и данных пункционной биопсии печени. Степень активности процесса позволяют определить выраженность клинических симптомов, изменений функциональных проб печени, белковые и иммунологические сдвиги, морфологические проявления.

Для распознавания вирусной природы гепатита, стадии болезни используют лабораторные методы, позволяющие определить маркеры вирусов гепатита в сыворотке крови:

• Серологическими маркерами вирусного гепатита В являются HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, HBcAb IgM, HBc Ab IgG, HBV ДНК, из них в фазу репликации определяются HBeAg, HBV ДНК, HBcAb IgM. Сероконверсия, сопровождающаяся заменой HBeAg на HBeAb, наблюдается при переходе в интегративную фазу болезни, при этом отмечается тенденция к снижению активности патологического процесса в печени; обострение заболевания в этот период может быть спровоцировано воздействием на печень токсических веществ или инфицированием иными вирусами гепатита (D, C).
• Сывороточными маркерами гепатита Д являются HDV Ab IgG, HDV IgM, HDV РНК, причем последние два маркера присутствуют в фазу репликации вируса.
• Инфицирование вирусом гепатита С в репликативный период в сыворотке крови больного можно определить антитела IgM к вирусу С (HCV Ab IgM) и к вирусной РНК (HCV РНК), а в интегративный период - антитела IgG (HCV IgG).

Дифференциальная диагностика:

• Начало хронического гепатита может напоминать острый вирусный гепатит. Для определения тяжести болезни необходима биопсия печени, клинических и лабораторных данных для этого недостаточно.
• У подростков следует исключать болезнь Вильсона, так как при ней картина хронического гепатита может развиваться задолго до появления неврологической симптоматики и колец Кайзера-Флейшера; для уточнения диагноза определяют уровень церулоплазмина и меди в сыворотке и моче и содержание меди в печени.
• Постнекротический цирроз печени и первичный билиарный цирроз печени имеют ряд общих черт с хроническим аутоиммунным гепатитом, но эти болезни можно различить с помощью биохимических, серологических и гистологических исследований.
• Хронический аутоиммунный гепатит не всегда удается отличить от хронического вирусного гепатита, особенно если при хроническом аутоиммунном гепатите обнаруживают антитела к вирусным антигенам, а при вирусном гепатите - аутоантитела.
• Артрит, аллергический васкулит кожи, плеврит и другие внепеченочные проявления, не говоря уже об аутоантителах, часто служат основанием для ошибочного диагноза ревматоидного артрита или системной красной волчанки. В отличие от хронического аутоиммунного гепатита этим болезням несвойственно тяжелое поражение печени.

Современные диагностические возможности позволяют распознать хронический гепатит на ранних этапах развития и выбрать адекватные методы лечения.

• Хронический аутоиммунный гепатит
• Хронический вирусный гепатит