Системная склеродермия – болезнь, обусловленная системной прогрессирующей дезорганизацией соединительной ткани с поражением кожи, характеризующимся ее диффузным или очаговым (акросклеротическим) уплотнением с последующим развитием фиброза и атрофии пораженных участков, внутренних органов и сосудов, напоминающим облитерирующий эндартериит.
Системная склеродермия может сочетаться с другими заболеваниями соединительной ткани. Эти сочетания называются перекрестными синдромами, к которым относится смешанное заболевание соединительной ткани, включающее симптомы системной красной волчанки, системной склеродермии, полимиозита, ревматоидного артрита и наличие антител к рибонуклеопротеиду. Существуют склеродермические состояния, включающие склеродермоподобные поражения кожи, вызванные лекарственными средствами и химическими веществами, диффузный эозинофильный фасциит и синдром эозинофилии – миалгии.
Системная склеродермия – редкое заболевание. Распространенность заболевания, по данным различных авторов, колеблется от 19 до 75 случаев на 100 тыс. человек. В России частота развития данного заболевания колеблется от 0,6 до 19 на 1 млн населения в год. Болеют в 3 раза чаще женщины.
Этиология болезни неизвестна.
Ведущее значение в патогенезе склеродермии имеет повреждение эндотелия и базальной мембраны небольших сосудов, которое обусловлено ферментом из группы сериновых протеаз, секретируемых Т-лимфоцитами, механизмами антителозависимой клеточной цитотоксичности и ФНО. Определенную роль играют физиологические стимулы (холод, эмоции, тромбоксан А2, серотонин), вызывающие сосудистый спазм. В результате нарушается регуляция кровотока и развивается синдром Рейно в коже и внутренних органах, являющийся первым признаком заболевания.
В последующем развивается фиброз интимы, адвентиции и периваскулярных тканей, который может быть компенсаторной реакцией на повреждение интимы. Одновременно происходит активация тромбоцитов, выделяющих фактор роста β, лимфоцитов и моноцитов, секретирующих цитокины, которые вызывают пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, усиление продукции коллагена и макромолекул основного вещества соединительной ткани с последующим развитием участков фиброза.
Развитие фиброза связано также с нарушением клеточного иммунитета. При гистологическом исследовании биоптатов кожи выявляют периваскулярную и диффузную инфильтрацию Т-лимфоцитами, представленными Т-хелперами, вырабатывающими ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6, и тучными клетками, которые при взаимодействии с лимфоцитами активируют фибробласты.
У больных нарушается не только клеточный, но и гуморальный иммунитет. У большинства из них в сыворотке обнаруживают антинуклеарные антитела, антитела к ламинину и коллагену IV типа.
Кожа. Поражение кожи выявляют у 95% больных. В начале заболевания развивается отечность и инфильтрация нижних слоев дермы с повышенным содержанием Т-лимфоцитов, плазматических и тучных клеток. Позднее развивается индуративная фаза, характеризующаяся образованием в дерме пучков коллагена, врастающих в подкожную клетчатку и спаивающих кожу с подлежащими тканями; кожа и ее придатки атрофируются.
Желудочно-кишечный тракт. При системной склеродермии происходит истончение слизистой средней и нижней трети пищевода, накопление в слизистой и подслизистом слое коллагена, замещение коллагеном гладких мышц, что приводит к их атрофии и фиброзному перерождению. Поперечно-полосатые мышцы обычно не поражаются. Подобные изменения обнаруживаются в кишечнике. В толстой кишке могут возникнуть дивертикулы. На поздних стадиях ССД пораженные участки кишечника дилатируются.
Легкие. Наиболее часто в легких развиваются интерстициальный и перибронхиальный фиброз, буллезная эмфизема и поражение мелких артерий и артериол, характеризующиеся сужением их просвета вследствие утолщения интимы и гипертрофии гладких мышц. Поражение сосудов приводит к изолированной легочной гипертензии.
Сердце. У больных выявляют поражения миокарда (дегенерацию кардиомиоцитов, интерстициальный фиброз), утолщение мелких коронарных артерий, фиброз проводящей системы сердца и перикардиальный выпот.
Почки. У большинства больных поражаются почки. При гистологическом исследовании выявляют изменения междольковых артерий, проявляющиеся гиперплазией интимы, и фибриноидный некроз приносящих артериол и клубочков. Иногда обнаруживают мелкие некрозы в корковом веществе и очаговый или диффузный гломерулосклероз. В стенках пораженных артериол при иммунофлюоресцентном окрашивании выявляют отложение IgM и комплемента, но реже, чем при других заболеваниях соединительной ткани, осложненных почечным синдромом.
Опорно-двигательный аппарат. У больных с суставно-мышечным синдромом в синовиальной оболочке сустава обнаруживают отек, инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками, отложения фибрина в ее толще и на поверхности. При прогрессировании болезни развивается фиброз синовиальной оболочки. В мышцах развиваются миопатия, проявляющаяся интерстициальной и периваскулярной инфильтрацией и дегенерацией мышечных волокон, и интерстициальный фиброз. Иногда обнаруживают признаки полимиозита, сочетание которого со склеродермией характерно для перекрестного синдрома.
На основании клинических и лабораторных данных выделены три степени активности заболевания: I степень – минимальная, II cтепень – умеренная, III cтепень – максимальная. (Примечание: острому и подострому течению склеродермии свойственна III степень активности, II степень чаще наблюдается при подостром течении и обострении хронического течения, а I степень – преимущественно при хроническом течении или отражает положительный эффект терапии при подостром течении заболевания).
Синдром Рейно. Развивается у 95% больных и характеризуется преходящим спазмом мелких артерий и артериол пальцев рук и ног, иногда кончика носа и мочек ушей. Приступы провоцируются холодом, вибрацией и волнением. Кожа сначала бледнеет, затем становится синюшной и при согревании краснеет. В первые две фазы больные испытывают чувство холода, в третью – боль и покалывание. У некоторых больных трехфазное изменение окраски кожи иногда отсутствует, но всегда выявляется побледнение пальцев.
Кожа. Кожные покровы уплотняются вначале на пальцах (склеродермия) и руках, позднее уплотнение распространяется на лицо и туловище. Кожа по мере прогрессирования болезни становится натянутой и блестящей, заостряется нос, появляются кисетообразные складки вокруг рта с затруднением его полного открытия. На коже участки гиперпигментации чередуются с участками депигментации, появляются телеангиоэктазии преимущественно на лице и груди. В подкожной клетчатке пальцев и над костными выступами образуются очаги обызвествления (ограниченный кальциноз). При прогрессирующем уплотнении кожи на пальцах и кистях рук развиваются сгибательные контрактуры. Нарушения кровообращения нередко приводят к изъязвлению кожи, главным образом на кончиках пальцев.
Опорно-двигательный аппарат. Поражается у большинства больных. Характерны отечность, болезненность и скованность в суставах пальцев, лучезапястных и коленных суставах. У некоторых больных склеродермический полиартрит напоминает ревматоидный артрит. На поздних стадиях болезни в коленных суставах появляется крепитация, а над сухожилиями может развиваться шум трения связок. Утолщение и фиброз фасции предплечья, развивающегося при теносиновите, приводят к синдрому запястного канала. У некоторых больных происходит резорбция дистальных фаланг пальцев рук и иногда ног. При тяжелом поражении кожи у многих больных обнаруживают симптомы миопатии (мышечную слабость, характерные электромиографические изменения, повышение активности КФК в сыворотке), переходящей в миозит, сопровождающийся атрофией мышц (перекрестный синдром).
Желудочно-кишечный тракт. У большинства больных (90%) поражается пищевод. Ведущим патогенетическим механизмом этого поражения является снижение моторики пищевода, обусловленное нервно-мышечными нарушениями. Больные жалуются на дисфагию, жжение и распирание за грудиной и в эпигастрии, отрыжку. У многих больных развивается рефлюкс-эзофагит, сопровождающийся развитием стриктур и эрозий нижней трети пищевода и кровотечением из пищевода. Рефлюкс-эзофагит увеличивает риск цилиндро-клеточной метаплазии эпителия пищевода и развития аденокарциномы. Поражение желудка проявляется его атонией и расширением и сопровождается болями в животе, отрыжкой, метеоризмом. Поражение тонкой кишки характеризуется развитием синдрома нарушенного всасывания, который проявляется метеоризмом и болью в животе, похуданием, поносом и анемией. Поражение толстой кишки сопровождается хроническим запором, иногда даже кишечной непроходимостью, образованием дивертикулов, снижением тонуса внутреннего сфинктера и недержанием кала.
Легкие. Поражение легких развивается примерно у 70% больных, сочетается часто с поражением сердечно-сосудистой системы и проявляется одышкой и сухим кашлем. Диффузный легочный фиброз может осложняться вирусной или бактериальной пневмонией и повышает риск бронхоальвеолярного плоскоклеточного рака легких. Облитерация легочных артерий и артериол, развивающаяся чаще всего при лимитированной форме склеродермии, приводит к легкой гипертензии и синдрому хронического легочного сердца, прогноз при котором неблагоприятный. Изредка развивается фибринозный плеврит, сопровождающийся болью при дыхании на пораженной стороне и шумом трения плевры.
Сердце. Клинические симптомы поражения миокарда выявляются редко, но при ЭхоКГ и изотопной вентрикулографии обнаруживают нарушения функции левого желудочка. У больных с диффузной формой склеродермии может развиться миокардиальный фиброз обычно без сердечной недостаточности. Редко развиваются перикардит с перикардиальным выпотом и эндокардит без формирования пороков сердца. Аритмии и АВ блокада – редкое осложнение системной склеродермии.
Почки. Поражение почек при системной склеродермии характеризуется преимущественным поражением сосудов и проявляется склеродермическим почечным кризом. В начале криза выявляют гематурию и протеинурию. В последующие 3–4 года развивается злокачественная артериальная гипертензия, обусловленная активацией ренин-ангиотензиновой системы и сопровождающаяся сильными головными болями, энцефалопатией и эпилептическими припадками. Впоследствии быстро прогрессирует почечная недостаточность, предвестником которой могут быть микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и длительно сохраняющийся перикардиальный выпот. У некоторых больных склеротический почечный криз развивается на фоне нормального АД. Почечный склеродермический криз может быть спровоцирован передозировкой диуретиков при сердечной недостаточности и гиповолемии.
Другие органы. У некоторых больных выявляют синдром Шёгрена (лимфоцитарную инфильтрацию слюнных желез); гипотиреоз, обусловленный хроническим тиреоидитом Хашимото и фиброзом щитовидной железы; полиневротический синдром и невралгию тройничного нерва; импотенцию, причиной которой являются сосудистые и вегетативные нарушения. У больных с CREST-синдромом иногда развивается первичный билиарный цирроз печени.
В общем анализе крови выявляют гипохромную анемию, обусловленную хроническим воспалением, и при поражении тонкого кишечника – фолиеводефицитную и В12-дефицитную анемию, повышение СОЭ, лейкоцитоз, но и лейкопению.
У половины больных обнаруживают повышение уровня IgG. У 95% больных в сыворотке крови выявляют антинуклеарные антитела, которые включают антитела к антигену Scl-70, ядрышкам и центромерам. Антитела к антигену Scl-70 связываются с ядерным ферментом ДНК-топоизомеразой I, выявляются у 40% больных диффузной формой склеродермии и свидетельствуют о повышенном риске пневмосклероза.
Антитела к центромерам обнаруживают у 60–80% больных с очаговыми формами склеродермии, включая и синдром CREST. Антитела к ядрышкам специфичны для системной склеродермии, чаще всего выявляются у больных с поражением почек и сердца. Высокоспецифичными для системной склеродермии являются антитела к U3 -рибонуклеопротеиду, который обнаруживают у больных с поражением скелетных мышц, кишечника и легочной гипертонией. При перекрестном синдроме с признаками полимиозита и акросклеротической формой системной склеродермии выявляют антитела к U1 -рибонуклеопротеиду.
Дифференциальная диагностика проводится с другими заболеваниями, сопровождающимися утолщением кожи, но при них не развивается феномен Рейно и поражения внутренних органов:
В настоящее время нет эффективного способа лечения системной склеродермии. Выбор метода терапии определяется вариантом течения заболевания, поражением того или иного органа и состоянием больного.
Уменьшение толщины кожи и тяжелых поражений внутренних органов возможно с помощью пеницилламина, обладающего иммуносупрессивным действием и препятствующего синтезу коллагена. Начальная доза 250 мг/сут внутрь, препарат для лучшего всасывания принимают за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. При хорошей переносимости дозу повышают на 125 мг каждые 1–2 мес, доводя до 1,25–1,5 г/сут. Но в большинстве случаев приходится останавливаться на 0,5–1,0 г/сут. Наиболее тяжелые побочные эффекты пеницилламина – тошнота, рвота, диарея, гломерулонефрит с нефротическим синдромом, апластическая или гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения и миастения. Реже возникают анорексия, внутрипеченочный холестаз, кожная сыпь, лихорадка. Некоторые проявления склеродермии уменьшаются при лечении интерфероном, фторурацилом и экстракорпоральной фотохимиотерапии.
В патогенезе заболевания большое значение имеет повреждение стенки сосудов факторами, выделяемыми активированными тромбоцитами. Поэтому целесообразно назначать больным аспирин, уменьшающий синтез тромбоксана А2, или дипиридамол, подавляющий адгезию тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке, в дозе 200–400 мг/сут.
Лечение синдрома Рейно включает общие мероприятия, направленные на устранение спазма сосудов, и лекарственные средства. Больным следует в холодную погоду одеваться теплее, избегать эмоциональных перегрузок и местного воздействия вибрации. Больным рекомендуют отказ от курения, употребления большого количества кофе и применения некоторых лекарственных препаратов, вызывающих спазм сосудов (например, β-адреноблокаторов и эрготамина). Из лекарственных средств наиболее эффективны препараты нифедипина длительного действия (адалат ретард, кордипин ретард, коринфар ретард) в дозе 30–60 мг/сут, возможно увеличение дозы до 90 мг/сут. Эффективны также дигидропиридиновые антагонисты кальция второго поколения (исрадипин, амлодипин, фелодипин) в дозе 5–10 мг/сут. Установлена эффективность блокатора 5-НТ2-серотониновых рецепторов кетансерина в дозе 60–120 мг/сут и α-адреноблокаторов (празозина, кардуры, феноксибензамина и резерпина). При почечном кризе, легочной гипертензии, гангрене применяют в/в синтетический аналог ПГЕ1 (алпростадил), простациклин и тканевой активатор плазминогена. При выраженной ишемии пальцев, сопровождающейся сильными болями, проводят блокаду звездчатого узла. Но ни один из указанных методов лечения не приводит к излечению. У больных может развиться гангрена кончиков пальцев, при которой проводят ампутацию.
Улучшение состояния кожи в начале заболевания может быть достигнуто при лечении пеницилламином, колхицином, парааминобензойной кислотой и α-токоферолом. Рекомендуют больным ежедневные физические упражнения, пользоваться кремами и мазями на гидрофильной основе, принимать ванны с масляными добавками и не использовать мыло.
При рефлюкс-эзофагите рекомендуют частое дробное питание, не ложиться после еды несколько часов, пользоваться кроватью с приподнятым головным концом. Между приемами пищи следует принимать антациды. Для повышения тонуса нижнего пищеводного сфинктера и уменьшения дисфагии назначают метоклопрамид по 10 мг 3–4 раза в сутки или цизаприд по 5–40 мг 2–3 раза в сутки. Целесообразно назначение антисекреторных препаратов (ранитидина по 200–3000 мг 2–3 раза в сутки или циметидина по 200–400 мг на ночь). При эрозивном эзофагите назначают ингибитор протонного насоса омепрозол по 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней.
При снижении моторной функции тонкого кишечника и развитии синдрома нарушенного всасывания проводят прерывистые курсы антибактериальной терапии антибиотиками широкого спектра действия. При запорах, обусловленных атонией толстой кишки, эффективны легкие слабительные.
При развитии полиартрита, синдрома запястного канала и мышц назначают НПВС. При отсутствии эффекта применяют преднизолон в дозах не более 10 мг/сут и физиотерапию.
При выявлении альвеолита для предупреждения развития интерстициального фиброза назначают циклофосфамид, глюкокортикоиды и пеницилламин. Но эффективность этих видов терапии минимальна. При развитии инфекционных очагов в легких проводят интенсивную антимикробную терапию. Для снижения легочной гипертензии назначают антагонисты кальция, но они эффективны непродолжительное время.
Поражение почек приводит к развитию склеродермического почечного синдрома, характеризующегося артериальной гипертонией и протеинурией. Назначение гипотензивных препаратов (пропранолола, гидралазина, клонидина) позволяет снизить АД. Более эффективно лечение ингибиторами АПФ (каптоприлом, эналаприлом, рамиприлом, фозиноприлом). Прогрессирование почечной недостаточности является показанием для гемодиализа.
При поражении сердца могут развиться сердечная недостаточность, нарушения ритма и стенокардия, которые лечат обычными средствами. При экссудативном перикардите эффективны глюкокортикоиды.
Наиболее неблагоприятный прогноз при диффузной форме системной склеродермии. Десятилетняя выживаемость при этой форме склеродермии составляет 55%. Причинами смерти больных являются поражения легких, почек и сердца.
При акросклеротической форме десятилетняя выживаемость составляет 75%. Причиной смерти больных являются легочные гипертензии, поражения почек и печени.