Меланома - это весьма агрессивная злокачественная опухоль, возникающая в результате перерождения пигментных клеток (меланоцитов и меланобластов), продуцирующих пигмент меланин. В клетках такой опухоли содержится большое количество меланина, что и обуславливает их окраску в темные цвета, однако встречаются и беспигментные варианты (в небольшом проценте случаев).
Заболеваемость. Меланома встречается примерно в 10 раз реже, чем рак кожи. Она составляет около 1 % от общего числа злокачественных опухолей. В европейских странах в течение года эта опухоль возникает у 2—4 человек на 100 000 населения. Частота меланомы в последнее время увеличивается.
Возрастно-половые особенности. У женщин меланома возникает чаще, чем у мужчин. Различия незначительные, но меланомы голени, тыла стопы и предплечья у женщин наблюдаются в 3 раза чаще, чем у лиц мужского пола. Заболеваемость меланомой резко увеличивается в возрастной группе 30—39 лет, затем наблюдается постепенное, медленное нарастание частоты опухоли вплоть до преклонного возраста.
Эпидемиологические закономерности. Меланома характеризуется теми же географическими особенностями распространения, что и рак кожи. Заболеваемость выше в южных странах и областях. Чаще, заболевают люди со светлой кожей. В США у белых меланома встречается в 7—10 раз чаще, чем у негров. В Казахстане и Киргизии заболеваемость приезжего населения в 3—4 раза выше, чем коренного. Вероятность возникновения опухоли повышается прямо пропорционально времени, проводимому на открытом воздухе, на солнце.
Меланома обычно развивается из приобретенных и врожденных невусов и меланоза Дюбрея. Пигментные невусы встречаются у 90 % людей. В зависимости от слоя кожи, из которого они развиваются, различают эпидермо-дермальные, или пограничные, внутридермальные и смешанные невусы. Наиболее опасны пограничные невусы. Они представляют собой четко очерченный узелок черно-коричневого, черно-серого или черного цвета с гладкой сухой поверхностью, на которой не бывает волос. Узелок плоский или слегка возвышается над поверхностью кожи, безболезненный, имеет мягко-эластическую консистенцию. Размеры варьируют от нескольких миллиметров до 1 см. Пограничный невус обычно локализуется на голове, шее, ладонях и стопах, туловище. Частота малигнизации (озлокачествления) смешанных невусов значительно ниже, а из дермальных невусов меланома развивается в единичных случаях.
Хирургическое вмешательство при невусах раньше считали опасным. Это представление оказалось ошибочным. В настоящее время полагают, что иссечение любого и даже пограничного невуса в пределах здоровой ткани (отступя на 0,5 см от краев) гарантирует выздоровление и является надежной мерой профилактики меланомы. Особенно рекомендуют удаление невусов, расположенных на подошве, стопе, ногтевом ложе, в перианальной области, которые почти, всегда по своему строению бывают пограничными и часто подвергаются травме.
Превращению пигментных невусов в меланому способствуют травма, ультрафиолетовое излучение и гормональная перестройка организма. Два последних фактора, возможно, оказывают влияние также на возникновение меланомы на неизмененной коже.
Роль травмы сомнений не вызывает. Примерно у 40 % больных меланомой признаки злокачественности появляются вскоре после случайной или намеренной травмы пигментного невуса. Иногда достаточно перевязать ниткой или срезать бритвой невус, чтобы вызвать бурный рост и малигнизацию опухоли. С инсоляцией связывают большую частоту меланом в южных странах и областях, а также частое возникновение опухоли на открытых частях тела.
Вывод о роли эндокринных влияний предположителен, он сделан на основании того, что меланомы редко возникают до полового созревания, а в период полового созревания, беременности и менопаузы иногда наблюдается ускорение роста опухоли. Подтверждением служит также то, что в отдельных случаях изменение гормонального статуса приводит к торможению и даже регрессии опухоли.
В отличие от рака кожи преимущественного расположения меланомы на лице не наблюдается. Почти у половины больных опухоль возникает на нижних конечностях, несколько реже на туловище (20—30 %) и верхних конечностях (10—15 %) и лишь в 10—20 % — в области головы и шеи.
Рост и распространение меланомы происходят путем прорастания окружающих тканей, лимфогенного и гематогенного метастазирования. Меланома растет в трех направлениях: над кожей, по ее поверхности и вглубь, последовательно прорастая слои кожи и подлежащие ткани. Чем глубже распространяются тяжи опухолевых клеток, тем хуже прогноз. Прорастание слоев кожи выявляется при микроскопическом исследовании удаленного участка. В зависимости от глубины поражения слоев по классификации, предложенной Кларком, различают 5 уровней инвазии. При 4—5-м уровнях инвазии прогноз хуже.
Большое прогностическое значение имеет толщина новообразования. Наиболее благоприятно протекают меланомы толщиной менее 0,76 мм. С увеличением толщины новообразования прогноз ухудшается.
Меланома характеризуется бурным и ранним метастазированием. Чаще всего метастазами поражаются регионарные лимфатические узлы. Метастазы в отдаленные лимфатические узлы встречаются реже. Пораженные лимфатические узлы темного цвета плотно-эластической консистенции, размер их варьирует от 1—2 см до больших опухолевых конгломератов.
Часто встречаются метастазы в кожу. Они имеют вид мелких множественных, слегка возвышающихся над уровнем кожи высыпаний коричневого или черного цвета. Метастазы располагаются вблизи первичного очага, в связи с чем получили название сателлитов. Метастазирование в кожу может протекать в виде диффузной инфильтрации кожи клетками меланомы. В таких случаях кожа становится слегка отечной, болезненной, приобретает синевато-красный оттенок.
Гематогенные метастазы могут возникнуть в любом органе, но чаще всего поражаются легкие, печень, головной мозг и надпочечники. Обычно метастазы бывают множественными и могут сопровождаться появлением в крови и выделением с мочой свободного меланина (меланурия).
В клинической практике используется относительно простая классификация:
Меланома вначале представляет собой темное пятно, слегка возвышающееся над поверхностью кожи. В процессе роста она приобретает вид экзофитной опухоли, которая в дальнейшем может изъязвиться. Опухоль, как правило, одиночная; первично-множественные очаги встречаются очень редко. В зависимости от темпа роста и времени обращения к врачу размер меланомы варьирует от еле заметной точки до крупных узлов, в среднем достигая размеров 1,0—2,5 см.
Консистенция новообразования эластическая, иногда умеренно плотная. Поверхность чаще ровная, но может быть бугристой с папиллярными разрастаниями в виде цветной капусты. Форма округлая или овальная, при наличии папиллярных разрастаний становится неправильной. Экзофитная опухоль обычно располагается на широком основании, реже — на узкой ножке, приобретая в этих случаях грибовидную форму.
Три характерные особенности играют роль в распознавании меланомы: темная окраска, блестящая поверхность и склонность к распаду. Эти особенности обусловлены процессами, происходящими в опухоли: накоплением пигмента, поражением эпидермального слоя, хрупкостью новообразования.
Темная окраска позволяет сравнительно легко отличить меланому от других злокачественных опухолей, но она же приводит к большим затруднениям при дифференциальной диагностике с пигментными невусами. Интенсивность окраски зависит от количества меланина в опухоли. Обычно меланомы имеют насыщенный темный цвет с различными оттенками от темно-коричневого или синевато-черного до аспидно-черного. Реже встречаются опухоли светло-коричневого или красно-багрового цвета. В отдельных случаях наблюдаются неокрашенные новообразования, так называемые беспигментные меланомы.
При осмотре невооруженным глазом окраска опухоли кажется равномерной, но иногда пигментация больше выражена в центре или наоборот относительно светлая центральная часть может быть окружена интенсивно пигментированным ободком у основания. Наконец, у некоторых больных пигмент рассеян по всей поверхности в виде изолированных зерен. При осмотре под увеличением почти всегда обнаруживается сетевидный рисунок поверхности и пестрая неоднородная пигментация различной интенсивности с синеватым, коричневым или черным оттенком зерен.
Исчезновение кожного рисунка и блестящий характер поверхности являются второй отличительной чертой меланомы. Эпидермис над опухолью истончен, как бы натянут, в отличие от невусов кожный рисунок отсутствует, за счет этого поверхность меланомы представляется гладкой, зеркальной. Указанная особенность наблюдается и при беспигментных новообразованиях, что иногда облегчает их распознавание.
Деструкция опухоли наступает в поздних стадиях. Рыхлая и не очень плотная ткань меланомы легко травмируется и распадается. Незначительные травмы ведут к нарушению целости опухоли и сопровождаются кровоточивостью. Достаточно неосторожного движения, трения одежды, случайного, не очень грубого прикоснования, чтобы повредить опухоль и вызвать кровотечение. На месте повреждения образуется корка. Иногда больные снимают ее. Корка снимается легко, но при этом вновь возникает кровотечение.
В результате травмы или без всякого вмешательства на поверхности меланомы изредка появляется участок распада или изъязвления. Поверхность его покрыта корками, из-под них может выделяться кровянистое или гнойное отделяемое.
Дианостика меланомы у многих больных представляет значительные трудности. Для постановки диагноза приходится учитывать жалобы, динамику развития заболевания и данные объективного исследования. Ценные сведения иногда могут быть получены с помощью специальных методов исследования.
Больные меланомой предъявляют жалобы на появление или увеличение пигментного образования, его мокнутие, кровоточивость, легкое жжение, кожный зуд или тупую боль в области опухоли.
При сборе анамнеза перед врачом стоит задача оценить динамику заболевания. Для этого необходимо выяснить:
Решающее значение имеет осмотр пигментного образования. Его следует производить очень тщательно, прибегая в необходимых случаях к помощи лупы. Серьезные затруднения встречаются при распознавании меланом, возникших из врожденных или приобретенных пигментных невусов. В таких случаях важно своевременно уловить малигнизацию невуса.
«Сигналы тревоги» — это признаки, свидетельствующие о возможном озлокачествлении пигментных невусов. Они обычно обусловлены бурной пролиферацией клеток опухоли. К ним относятся:
Специалисты выделяют пять главных признаков меланомы под названием «АКОРД меланомы». Это название образовано заглавными буквами 5 основных признаков:
А – Асимметрия. Через «хорошую» родинку можно провести ось симметрии, через опухоль – нет. В специализированных клиниках есть специальный аппарат, который позволяет оценить родинку по 12-ти осям.
К – Край. У родинки края ровные, у меланомы – зубчатые или фестончатые.
О – Окраска. Если родинка изменила цвет или окрашена неоднородно, это плохой признак.
Р – Размер. Чем больше родинка, тем выше вероятность ее перерождения. Критическим считается размер 6 мм, но бывают и маленькие меланомы диаметром 1 мм.
Д – Динамика. Имеются в виду любые внешние изменения: разрастание родинки, появление на ней корочек, трещинок, воспаления, шелушения, кровоточивости или внезапное исчезновение родинки.
Следует взять за правило: всякий невус, выступающий над поверхностью, изменивший окраску, мокнущий, кровоточащий или вызывающий неприятные субъективные ощущения, подозрителен на меланому. Больные с такими невусами нуждаются в консультации специалиста — онколога.
Обследование больных с подозрением на меланому обычно выполняют в амбулаторных условиях. Из общеклинических исследований производят общий анализ крови, в котором иногда обнаруживают повышение СОЭ, и обзорную рентгенографию грудной клетки, которая необходима для выявления возможных метастазов в легкие. Специальными методами исследования, применяющимися для диагностики меланомы, являются радиоизотопная диагностика, термография, реакция Якша, цитологическое и гистологическое исследование.
Радиоизотопная диагностика. В качестве изотопа используют радиоактивный фосфор (32Р), который является источником излучения. Меченный радиоактивным фосфором двузамещенный фосфат натрия растворяют в 30 мл воды и дают больному через рот. С помощью специальных зондов исследуют уровень накопления изотопа в пигментном образовании и симметричной точке противоположной стороны через 2, 24 и 48 ч после приема препарата. Фосфор легче включается в ткани, клетки которых находятся в состоянии активного деления. Поэтому меланомы накапливают его в количестве, в 3—4 раза большем, чем здоровая кожа. Избыточное накопление изотопа наблюдается также при гематомах, пигментных невусах и других доброкачественных новообразованиях. Это снижает диагностическую ценность технически простого и безопасного метода.
Термография находит широкое применение при распознавании меланомы. Усиление метаболических процессов в меланоме сопровождается повышением местной температуры и появлением так называемого горячего очага, имеющего на термограмме вид светлого пятна.
Реакция Якша. При меланомах повышается содержание бесцветных промежуточных продуктов синтеза меланина — мелано-генов, которые выделяются с мочой (меланурия). Под влиянием кислорода они окисляются, превращаясь в меланин, и моча приобретает темную окраску. «Спонтанная» меланурия редко встречается в ранних стадиях. Она обычно наблюдается при диссеминированных далеко зашедших опухолях. Еще чаще встречается «лучевая» меланурия — выделение меланогенов с мочой в процессе лучевого лечения. При производстве реакции в качестве окислителя используют 5 % раствор хлорида железа. Раствор в количестве 0,5 мл добавляют каплями в пробирку, заполненную на 3/4 теплой свежесобранной мочой. При положительной реакции в моче появляется серое или темно-серое облачко, медленно оседающее на дно пробирки. Успех реакции зависит от скрупулезного выполнения технических правил. В течение 3 дней до исследования запрещается прием салицилатов, танина и их производных, из диеты исключаются консервы (содержат салициловую кислоту) и вино (содержит танин). Пробирка должна быть тщательно очищена, рассматривать ее следует на белом фоне при естественном освещении в первые минуты после введения реактива.
Морфологическое исследование позволяет установить точный диагноз, однако в клинической практике применяется редко из-за опасности диссеминации опухоли. Материал для цитологического исследования легко получить только при распадающихся изъязвленных новообразованиях. Достаточно приложить к мокнущему участку предметное стекло или очень осторожно сделать соскоб с поверхности.
Пункция опухоли, подозрительной на меланому, допустима только при экзофитном образовании, если все другие возможности диагностики исчерпаны. Обязательным условием является срочное цитологическое исследование пунктата. Пункция противопоказана при быстром росте пигментного новообразования и выраженной воспалительной инфильтрации. Ее не делают при отсутствии экзофитного компонента и маленьких размерах опухоли. Пункцию производят после тщательного обследования больного на предмет возможности операции под наркозом. Техника пункции при подозрении на меланому имеет свои особенности. Кожу обрабатывают спиртом. Тонкую иглу направляют параллельно поверхности так, чтобы конец ее вошел в эпидермальный слой, не повредив дерму. Никаких дополнительных движений иглой делать нельзя. При подтверждении диагноза радикальная операция должна быть выполнена как можно быстрее, лучше — через 20—30 мин, но не более 1 сут после пункции. В исключительных случаях, если в этот срок выполнить радикальную операцию невозможно, следует сразу начать лучевое лечение.
Пункцию лимфатических узлов производят редко, если иным путем установить природу пигментного образования невозможно. Бесспорно, что пункция пораженных меланомой лимфатических узлов опасна, однако вред ее не слишком ощутим, поскольку диссеминация процесса уже наступила.
Биопсию пигментных образований выполняют тогда, когда другим способом невозможно установить диагноз. Биопсию производят только путем полного удаления новообразования. Частичное иссечение подозрительной на меланому опухоли недопустимо. Биопсию всегда производят под наркозом. Новообразование иссекают, отступя 1,0—1,5 см от видимых границ. Выполняют срочное гистологическое и цитологическое исследования. При обнаружении меланомы сразу же производят радикальную операцию, объем которой зависит от локализации опухоли.
Лечение меланом представляет трудную задачу из-за бурной, рано наступающей диссеминации. Оно должно производиться только в условиях специализированного учреждения.
Наиболее распространенным методом является хирургическое иссечение опухоли, несколько реже применяют комбинированное лечение, лучевое и комплексное.
Хирургическое лечение показано при меланоме I и II стадий. Операцию обязательно производят под наркозом. Скальпелем или электроножом широко иссекают кожу с опухолью. От видимого края следует отступить не менее чем на 5 см, а в направлении лимфооттока даже на 7-8 см и более. По косметическим соображениям это не удается выполнить на лице. Меланому лица обычно приходится иссекать, отступя только 3 см от края опухоли.
Кожный лоскут должен быть удален глубоко. Большинство онкологов считают обязательным удаление не только кожи, и подкожной клетчатки, но и подлежащей фасции. Удаление самой фасции — спорный момент и не признаётся некоторыми авторами.
Обширный дефект после иссечения меланомы не удается закрыть без кожной пластики. На туловище и в проксимальных отделах конечностей дефект закрывают, перемещая местные ткани. На конечностях должна быть применена свободная кожная пластика. Условно считают, что если дефект после удаления меланомы удалось зашить, не прибегая к кожной пластике, то операция сделана недостаточно радикально. В случае расположения меланомы на пальцах кистей или стопы производится ампутация или экзартикуляция пальцев. При других локализациях опухоли ампутация нежелательна.
Во время операции необходимо строго соблюдать правила абластики. С этой целью опухоль закрывают салфеткой, пропитанной йодом, подшивая ее к коже в пределах удаляемого препарата. Во избежание диссеминации стараются не травмировать меланому и окружающие ткани, не дотрагиваться до опухоли пальцами и инструментами.
Также существует хирургическое вмешательство под контролем микроскопа для увеличения эффективности при операциях по поводу опухолей кожи - Mohs хирургия (Frederick Mohs).
В прошлом существовала установка, что регионарные лимфатические узлы при меланоме должны быть удалены независимо от наличия метастазов. Обоснованием служило частое (25—30 %) обнаружение клеток злокачественного новообразования в непальпируемых лимфатических узлах. Рандомизированные исследования показали, что профилактическое удаление регионарных лимфатических узлов не улучшает отдаленных результатов лечения. В настоящее время лимфаденэктомию производят только при наличии пальпируемых метастазов в лимфатические узлы. С профилактической целью ее, как правило, не выполняют, но некоторые авторы прибегают к лимфаденэктомии при глубоком прорастании меланомы в дерму (4—5-й уровни инвазии).
Показания к регионарной лимфаденэктомии при первичной меланоме кожи: таблица
Несмотря на низкую чувствительность меланом к ионизирующему излучению, лучевая терапия в качестве самостоятельного лечения раньше находила широкое применение. Проводили близкофокусную рентгенотерапию по 3—5 Гр с суммарной дозой до 120—200 Гр. Облучали широкое поле, захватывающее кожу на 4—5 см за пределами опухоли. Под влиянием облучения в меланоме уже при дозе в 100 Гр наступали более или менее глубокие повреждения клеток. Однако без гистологического подтверждения диагноза отсутствовала уверенность, что облучению подвергалась меланома, а не пигментный невус. Из-за этого лучевую терапию перестали применять как самостоятельный метод лечения.
Применяют при наличии большого экзофитного компонента, очень быстром росте или изъязвлении меланомы, появлении сателлитов, а также при расположении опухоли в такой области, где возможность широкого иссечения ограничена (лицо, ладони, подошвы). Лечение начинают с близкофокусной рентгенотерапии разовой дозой 5 Гр. Облучение проводят ежедневно 5 раз в неделю. Суммарная доза колеблется от 60 до 120 Гр. Оперативное вмешательство выполняют после стихания воспалительной реакции.
Меланома малочувствительна к химиотерапии. Тем не менее, лекарственные препараты широко используются при диссеминированных формах, а в сочетании с хирургическим вмешательством их иногда применяют при локализованных опухолях и местных рецидивах, расположенных на конечностях. В таких случаях химиотерапию проводят путем внутриартериальной перфузии, после которой выполняют оперативное вмешательство. Операцию производят непосредственно после перфузии или спустя несколько дней.
При диссеминированных опухолях наиболее эффективен имидазолкарбоксамид (ДТИК), с помощью которого удается получить клиническую ремиссию у 20—30 % больных. Менее эффективны нитрозомочевина, прокарбазин, дактиномицин и др. Эффективность лекарственного лечения удается повысить при использовании комбинации химиопрепаратов. Одна из таких комбинаций, содержащая метилнитрозомочевину (МНМ), винкристин и дактиномицин, получила широкое распространение и по эффективности не уступает имидазолкарбоксамиду. Применяют также такие препараты, как дакарбазин (DTIC), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), цисплатин, тамоксифен, циклофосфан и др.
Иммунотерапия в последние годы иногда используется для лечения рецидивов и кожных метастазов меланомы. Ее чаще применяют в сочетании с химиотерапевтическим лечением.
Обычно используют вакцину БЦЖ, которую вводят непосредственно в опухолевые узлы или в кожу рядом с новообразованием. Такое лечение у некоторых больных приводит к рассасыванию узлов, но часто сопровождается общей реакцией, что препятствует широкому применению иммунотерапии в клинической практике.
Также используют интерферон-альфа (IFN-A), интерлейкин-2 (IL-2) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующего фактор (GM-CSF). Исследование, выполненное Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG), показало, что применение интерферона-альфа-2b в максимально переносимых дозах обеспечивает значительное удлинение безрецидивного периода и общей выживаемости по сравнению с отсутствием адъювантной терапии. Одной из последних разработок является лечение меланомы лекарственным средством Ервой (Ипилимумаб).
Ипилимумаб (Ipilimumab, MDX-010, MDX-101) - лекарственное средство для лечения меланомы, которое в марте 2011 г. было одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) [FDA approves new treatment for a type of late-stage skin cancer] США для лечения меланомы поздней стадии под рыночным названием Ервой (Yervoy). Ервой был разработан фармацевтической компанией «Bristol-Myers Squibb» и представляет собой моноклональное антитело, активизирующее иммунную систему человека. Также Ервой предполагается применять для лечения отдельных форм рака легких и рака простаты. Механизм действия: ипилимумаб является антителом человека, связывающим антиген CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) - молекулу цитотоксичных Т лимфоцитов, которая, вероятно, играет важную роль в регуляции естественных иммунных ответов .
Кроме интерферон-альфа (IFN-A) терапии для лечения меланомы используется виротерапия — лечение ECHO 7 вирус-содержащим препаратом Rigvir, который зарегистрирован для профилактики метастазов и рецидивов меланомы, а также для локальной терапии кожных и подкожных метастазов.
Пятилетнее выздоровление наблюдается в среднем у 50—65 % больных. Относительно благоприятные результаты связаны с тем, что у большинства (80—85 %) больных опухоль распознается в I стадии. Прогноз значительно хуже при меланоме во II и последующих стадиях, в особенности при поражении лимфатических узлов.
При отсутствии метастазов в лимфатические узлы решающее прогностическое значение имеют толщина опухоли и степень инвазии кожи. Кроме того, имеют значение пол заболевших, наличие изъязвления, а также локализация опухоли. При прочих равных условиях отдаленные результаты лечения у женщин лучше, чем у мужчин. Меланомы конечностей (за исключением подногтевых) протекают более благоприятно, чем меланомы туловища.
Диспансеризация излеченных осуществляется по общим правилам. При контрольных осмотрах обследуют кожу, лимфатические узлы, печень, производят анализ крови и рентгенологическое исследование легких.
Меланома кожи шеи. Пигментное пятно небольших размеров на боковой поверхности шеи. | Та же опухоль при увеличении. |
Рецидив меланомы плеча после нерадикального хирургического вмешательства без применения кожной пластики. В окружности рубца множество мелких пигментированных образований. |
Меланома кожи лица. Небольшое экзофитное образование в области верхней губы. | Меланома кожи спины. В области лопатки обширный неравномерно пигментированный участок с изъязвлением в центре. |
Меланома кожи ноги. В подколенной ямке экзофитная опухоль насыщенно темного цвета около 2 см в диаметре. | Меланома кожи лица. Бугристое интенсивно пигментированное образование с неровными контурами на правой щеке. |
Меланома кожи лба. Слабо пигментированная экзофитная опухоль с бородавчатыми разрастаниями, окруженная узким ободком более темной кожи. | Меланома кожи волосистой части головы. Значительных размеров пигментное пятно неравномерной окраски, состоящее из хорошо различимых изолированных или сливающихся зерен пигмента. |