Лечение больных ревматоидным артритом должно быть комплексным, направленным на подавление воспалительных и иммунных реакций. Исключительное значение имеет оказание помощи больным в решении бытовых, социальных и психологических проблем. Больным рекомендуют ограничение нагрузки на пораженные суставы и проведение ЛФК, сохраняющую мышечную силу и объем движений в суставах, и физиотерапии, уменьшающей воспаление.
Необходимо рассказать больным и их родным о характере, течении и последствиях заболевания, помочь больным при необходимости изменить профессию, чтобы не перегружать пораженные суставы. Для улучшения функции деформированных суставов и предотвращения смещения суставных поверхностей следует применять ортопедические и другие приспособления. Широко используются ортопедические приспособления из термопластика, которые рекомендуют надевать во время сна для удержания суставов в правильном положении.
Медикаментозная терапия ревматоидного артрита включает применение аспирина и нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикоидов и средств базисной терапии.
Нестероидные противовоспалительные средства обладают анальгезирующими свойствами с выраженной противовоспалительной активностью. Механизм их действия связан с подавлением синтеза простогландинов и тромбоксанов. В настоящее время установлено, что синтез медиаторов воспаления из арахидоновой кислоты приводит к образованию двух форм циклооксигеназы (ЦОГ): структурного изофермента (ЦОГ-1), присутствующего постоянно в клетках и обеспечивающего их нормальную функцию, и индуцируемого (ЦОГ-2), синтезируемого только при воздействии цитокинов, участвующих в развитии воспаления. НПВС, ингибируя ЦОГ-2, обеспечивают противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. Но одновременное ингибирование ЦОГ-1 сопровождается развитием побочных эффектов (поражением ЖКТ, почек, нарушением агрегации тромбоцитов).
В настоящее время разработаны новые НПВС, селективно (нимесулид, мелоксикам) или специфически (целекоксиб) ингибирующие ЦОГ-2 и имеющие меньшую токсичность. НПВС позволяют иногда контролировать течение болезни, но при сильных болях, лихорадке и общих нарушениях функций организма целесообразно комбинировать НПВС со спазмолитиками, наркотическими анальгетиками (кодеином), кофеином, витамином С.
НПВС, применяемые для лечения ревматоидного артрита, представлены в таблице. Лечение начинают с назначения менее токсичных препаратов с коротким периодом полувыведения (ибупрофена, диклофенака, мелоксикама, нимесулида, целекоксиба). Дозу увеличивают постепенно с интервалом в 2–3 недели при отсутствии эффекта. Все НПВС имеют большое количество побочных эффектов. Они часто вызывают диспепсию, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, нарушение функции почек, поражение печени, повышение АД, головные боли, асептический менингит, зуд и кожную сыпь. Токсическое действие на костный мозг наблюдается очень редко. Побочные эффекты чаще развиваются у пожилых больных, принимающих диуретики.
НПВС, применяемые для лечения ревматоидного артрита | ||
Препарат | Дозы, мг/сут | Кратность приема в сутки |
Ацетилсалициловая кислота | 1000-6000 | 2-4 |
Диклофенак | 75-150 | 2-3 |
Ибупрофен | 1200-3200 | 3-4 |
Индометацин | 50-200 | 2-4 |
Кетопрофен | 100-400 | 3-4 |
Мелоксикам (мовалис) | 7,5-15 | 1 |
Напроксен | 500-1500 | 2 |
Парацетамол | 2000-4000 | 3-4 |
Пироксикам | 20-40 | 1 |
Целекоксиб (целебрекс) | 100-400 | 1-2 |
Глюкокортикоиды оказывают наиболее сильное противовоспалительное действие, но не приводят к излечению ревматоидного артрита. Показаниями к их применению являются высокая лихорадка, быстрое снижение массы тела и внесуставные проявления (анемия, васкулит, плеврит). Назначают кортикостероиды также при отсутствии эффекта на адекватную терапию НПВС и препаратами, замедляющими прогрессирование болезни. Используют низкие дозы преднизолона (менее 7,5 мг/сут) дополнительно к другим препаратам. Но длительное системное применения глюкокортикоидов может привести к остеопорозу. Кроме того, их отмена вызывает, как правило, обострение заболевания.
У некоторых больных, резистентных к предшествующей терапии, эффективны ежемесячные короткие курсы лечения высокими дозами глюкокортикоидов ( пульс-терапия), позволяющие быстро (в течение 24 ч), но кратковременно снизить активность воспалительного процесса. Лечение глюкокортикоидами эффективно лишь на начальном этапе болезни.
Глюкокортикоиды применяют в начале и при обострении болезни местно. Показаниями для внутрисуставного введения являются активный синовит в одном или нескольких суставах и нарушение их функции. Применяют глюкокортикоиды короткого действия (гидрокортизон), препараты средней продолжительности действия (метилпреднизолон, триамциналон) и длительно действующие (бетаметазон дипропионат + бетаметазон динатрия фосфат). Эффект внутрисуставного введения может сохраняться от нескольких суток до нескольких месяцев.
Базисная терапия проводится средствами, замедляющими прогрессирование ревматоидного артрита, тормозит образование костных эрозий и деструкцию хрящей суставов. К средствам базисной терапии относятся препараты золота, пеницилламин, противомалярийные средства, сульфасалазин, некоторые цитостатики и иммунодепрессанты. Показаниями для назначения средств базисной терапии являются активный синовит, не поддающийся лечению НПВС и быстрое прогрессирование артрита с развитием эрозий. Препараты этой группы начинают действовать спустя недели или месяцы после начала лечения. Все средства базисной терапии обладают выраженными побочными эффектами.
В настоящее время рекомендуют начинать лечение с метотрексата (антиметаболита – антагониста фолиевой кислоты). Начальная доза для приема внутрь составляет 7,5 мг и принимается один раз в неделю. Метотрексат применяют также парентерально (в/м или в/в). Эффект наблюдается через 4–8 недель лечения, т.е. значительно быстрее, чем при использовании других средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. При отсутствии эффекта через 6–8 недель дозу увеличивают на 2,5 мг каждую неделю (но не более 20 мг/нед), пока не будет улучшения. Терапию метотрексатом можно продолжать неопределенно долго, подобрав минимальную дозу. Препарат противопоказан при беременности и значительных нарушениях функции печени и почек.
Основные побочные эффекты: желудочно-кишечные нарушения, стоматит, алопеция, сыпь, угнетение кроветворения, поражение печени и аллергический пневмонит. Для уменьшения побочного действия на желудочно-кишечный тракт рекомендуют распределение дозы на 2–3 приема с 12-часовым интервалом. Токсическое действие метотрексата уменьшается при приеме внутрь фолиевой кислоты по 1 мг/сут.
В первые 3–4 месяца лечения необходимо ежемесячно проводить общий анализ крови с определением числа тромбоцитов, а затем – каждые 6–8 нед. Определяют активность АСТ, АЛТ, ЩФ, содержание альбумина и креатинина. Больным со стойким или рецидивирующим нарушением функции печени следует проводить ее биопсию с целью выявления фиброза печени. Для снижения частоты побочных эффектов метотрексата (алопеции, тошноты, диареи, стоматита) назначают фолиевую кислоту 1 мг/сут. При недостаточной эффективности метотрексата или развитии побочных эффектов назначают лефлуномид в первые 3 дня в дозе 100 мг/сут, затем – 20 мг/сут. Эффект развивается через 4–12 нед.
Соли золота вызывают улучшение примерно у половины больных ревматоидным артритом, если они хорошо переносятся. Применяют ауротимолат натрия, ауротиопрол и ауранофин. Предполагают, что терапевтическое действие препаратов золота обусловлено влиянием на иммунные процессы: ингибирование гуморального иммунитета с одновременным стимулирующим действием на клеточный иммунитет; лизосомные мембраны и коллагеновые волокна.
Ауротимолат натрия (раствор) и ауротиопрол (суспензия) назначают в начале лечения 2 инъекции в/м в неделю в дозе 10 мг, с 4-й по 6-ю – 20 мг. Эта доза должна сохраняться до достижения клинического эффекта, но не следует превышать суммарную дозу 1,6 г (максимальная 2 г). Но если по достижении общей дозы 1000 мг улучшение не наступает, препараты отменяют. Если достигается клинический эффект, переходят на поддерживающую дозу 100 мг 1 раз в месяц в течение 1,5–2 лет.
Ауранофин менее эффективен, но лучше переносится. Взрослым назначают по 3 мг внутрь 2 раза в день. При клинической неэффективности лечения в течение 3 мес доза может быть увеличена до 3 мг 3 раза в день. Эффект развивается обычно постепенно, не ранее 3–6 мес, независимо от введения. Поэтому рекомендуют продолжение приема НПВС, уменьшение дозы или отмена которых производится только после того, как разовьется действие солей золота. Продолжают лечение еще 3 мес. Если после этого улучшение не наступает, препарат отменяют; если достигаются благоприятные результаты, прием ауранофина продолжают в дозе 6–9 мг/сут неопределенно долго. Препараты золота противопоказаны при повышенной чувствительности к тяжелым металлам, значительном нарушении функции почек, печени и кроветворения, беременности, лактации и детям.
Побочные эффекты могут развиваться в любой период лечения. Наиболее часты желудочно-кишечные нарушения (диарея, боли в животе, тошнота и рвота) особенно при приеме ауранофина; дерматит (кожная сыпь, зуд); поражение почек (протеинурия – "золотая нефропатия", микрогематурия); стоматит, конъюнктивит; реже развиваются угнетение кроветворения (апластическая анемия, тромбоцитопения); нитритоподобные реакции (приливы, повышение потоотделения, головокружение, диффузное поражение легких) и нейропатия. При развитии указанных побочных явлений введение препаратов золота временно прекращают и после их уменьшения вводят небольшую дозу. Если рецидив осложнений не возникает, лечение возобновляют вначале с меньшей дозой и в последующем можно вернуться к первоначальной.
Перед началом лечения солями золота необходимо исследовать уровень гемоглобина, количество тромбоцитов, активность трансаминаз, концентрацию мочевины, креатинина в сыворотке крови и количество белка в моче. В течение 1-го года лечения необходимо проводить исследование крови и количества белка в моче ежемесячно. В течение 2-го года лечения эти исследования проводят каждые 2–3 месяца. При протеинурии более 1 г/сут применение солей золота следует прекратить.
Пеницилламин влияет на различные звенья иммунной системы: подавляет Т-хелперную функцию лимфоцитов, тормозит хемотаксис нейтрофилов, усиливает функцию макрофагов, подавляет синтез коллагена и склерозирующие процессы в тканях. Начальная доза составляет 125–250 мг/сут внутрь в 2 приема за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.
При хорошей переносимости дозу повышают на 125 мг каждые 1–2 мес до 750– 1000 мг/сут. При отсутствии эффекта к 6 мес терапии препарат отменяют. При достижении удовлетворительного эффекта постоянный прием препарата в той же дозе продолжают в течение длительного времени.
Побочные эффекты – артралгии, лимфаденопатия, волчаноподобный синдром, алопеция, появление антиядерных антител, лейкопения, тромбоцитопения, миастения gravis, полимиозит, нефротический синдром, гематурия, тромбофлебит, диспептические расстройства, из-за которых его применяют редко. Противопоказан пеницилламин при гиперчувствительности, нарушении гемопоэза, агранулоцитозе, миастении, нефропатии, почечной недостаточности. Во время лечения следует контролировать анализ мочи и клинический анализ крови 1 раз в 2 недели в течение 6 мес лечения, в дальнейшем – ежемесячно.
Противомалярийный препарат (гидроксихлорохин) обладает тормозящим действием на синтез ДНК, изменяет активность ряда ферментов (фосфолипазы, холинэстеразы, протеазы и др.), стабилизирует мембраны лизосом, имеет иммунодепрессивную и умеренную противовоспалительную активность и способен замедлить прогрессирование болезни.
Препарат назначают в начальной дозе 400 мг внутрь 1 раз в сутки после еды. Улучшение наступает через 2–6 мес. Лечение НПВС продолжают до появления лечебного действия гидроксихлорохина. Если эффект значительный и длительный, дозу препарата снижают с целью уменьшения риска нарушений зрения. Препарат противопоказан при гиперчувствительности, макулопатии, беременности.
Наиболее частые побочные эффекты – желудочно-кишечные нарушения, аллергическая кожная сыпь и нарушения зрения. Гидроксихлорохин может откладываться в роговице, что приводит к нечеткости зрения, и в сетчатке, вызывая необратимые нарушения зрения. Отложения препарата в сетчатке можно выявить до ухудшения зрения. Поэтому каждые 6 мес больной должен обследоваться офтальмологом. При развитии побочных эффектов препарат отменяют. Редкие побочные эффекты – головная боль, нервозность, нервномышечная блокада, ототоксическое действие, нарушение кроветворения, депигментация и выпадение волос, кардиомиопатия.
Сульфасалазин обладает противовоспалительной активностью в сочетании с бактериостатической и замедляет прогрессирование болезни. Назначают в начале лечения 500 мг внутрь 1 раз в день в течение 1 нед. Далее каждую неделю увеличивают суточную дозу на 500 мг до 2000–3000 мг. Улучшение наступает через 6–12 недель. Препарат противопоказан при гиперчувствительности, печеночно-почечной недостаточности, порфирии, лактации, болезнях крови.
Наиболее частые побочные эффекты – головная боль, головокружение, диспептические расстройства, боли в животе, интерстициальный пневмонит, гепатит, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. После отмены сульфасалазина побочные эффекты исчезают. При лечении необходимо систематически контролировать картину крови.
Применяют два препарата, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита: антагонист пуринов азатиоприн и алкилирующее средство циклофосфамид. По эффективности они не отличаются от других средств базисной терапии, но лечение ими может привести к более тяжелым последствиям. Так, циклофосфамид обладает канцерогенным эффектом.
Иммуносупрессивные средства показаны только при активном синовите и системных проявлениях ревматоидного артрита при отсутствии эффекта от лечения другими препаратами или плохой их переносимости. Дозы препаратов подбирают так, чтобы число лейкоцитов было 3500–4500 в 1 мкл при числе нейтрофилов не менее 1000 в 1 мкл. Исследование крови в начале лечения необходимо проводить 1 раз в 2 недели и при улучшении состояния – ежемесячно. Улучшение наступает через 6–12 недель лечения. Длительное лечение не рекомендуется из-за риска злокачественных новообразований. Поэтому целесообразно снижение дозы до минимально эффективной или лечение прерывистыми курсами.
Препараты противопоказаны при повышенной чувствительности, тяжелых заболеваниях печени и почек, анемии, лейкопении, тромбоцитопении, ХСН, беременности. Оба препарата из-за побочных эффектов применяют редко. Наиболее частые побочные эффекты – диспептические расстройства, боли в желудке, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, острый панкреатит с тахикардией и одышкой, геморрагический цистит, нарушения менструального цикла, азоспермия, кожная сыпь, крапивница.
Циклоспорин, иммунодепрессивное средство, назначают при ревматоидном артрите с высокой степенью активности, резистентном к средствам базисной терапии. Дозы и схема лечения устанавливаются индивидуально с учетом клинических и лабораторных параметров. Суточная доза для приема внутрь составляет 3,5–6 мг/кг. Противопоказан препарат при артериальной гипертензии, злокачественных опухолях, нарушениях функции почек и острых инфекционных заболеваниях. Наиболее частые побочные эффекты – диспептические расстройства, диарея, головные боли, парастезии, повышение АД, нарушения функции печени и почек, повышение концентрации калия и мочевой кислоты в организме. Возникающие осложнения устраняются снижением дозы. В настоящее время установлено, что лечение циклоспорином в сочетании с метотрексатом более эффективно, чем монотерапия одним из этих препаратов.
За последние годы разрабатывается новое направление в лечении ревматоидного полиартрита, основывающегося на большом значении ФНО-α в патогенезе заболевания. Используют новые биологические препараты, ингибирующие синтез ФНО-α, моноклональные АТ к ФНО-α. К ним относятся химерные (Remisode) препараты и комбинированный препарат, состоящий из Fe-фрагмента IgG человека и рекомбинантных димерных форм растворимых ФНО-рецепторов – инфликсимаб. Лечение этими препаратами эффективно даже у больных, резистентных к другим базисным средствам. Больший эффект может быть получен при комбинированном лечении метотрексатом и моноклональными АТ к ФНО-α и ФНО-β.
Тактика медикаментозного лечения выбирается с учетом вариантов течения заболевания, сопровождающегося обычно хроническим воспалением, образованием костных эрозий и потерей трудоспособности. Вначале обычно назначают НПВС. Если заболевание имеет медленно прогрессирующее течение, при улучшении состояния лечение продолжают, при отсутствии эффекта переходят на прием других НПВС, назначают глюкокортикоиды внутрь в низких дозах или гидроксихлорохин.
В последующем проводят повторное обследование, определяют степень поражения сустава, трудоспособность. При эффективности проводимого лечения снижают или отменяют глюкокортикоиды и гидроксихлорохин. При отсутствии эффекта назначают метотрексат и повторно оценивают результат и проводят коррекцию лечения.
При быстром прогрессировании заболевания с самого начала назначают НПВС, глюкокортикоиды внутрь и метотрексат по показаниям. При улучшении терапию продолжают; при отсутствии эффекта, характеризующегося прогрессирующим поражением суставов и снижением трудоспособности, изменяют дозу метотрексата, комбинируют средства базисной терапии или назначают другие иммунодепрессанты.
При улучшении состояния базисную терапию продолжают длительное время, постоянно контролируя появление побочных эффектов. Разрушение хряща и кости, развитие деформации суставов и нарушение их функции даже в отсутствии воспаления требуют дополнительного лечения, включая внутрисуставное введение глюкокортикоидов и иногда операции.
При тяжелом повреждении тазобедренных, коленных и плечевых суставов проводят артропластику и их протезирование, позволяющие устранить боль и восстановить в определенной степени трудоспособность. Открытая или артроскопическая синовэктомия при хроническом моноартрите приводит лишь к кратковременному улучшению, но не влияет на течение заболевания. На суставах кисти и стопы проводят реконструктивные операции, устраняющие косметический дефект и немного улучшающие их функцию.